Os mastócitos estimulam a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno e, ao mesmo tempo, promovem a atividade de agregação de proteínas de colágeno e a expressão do receptor c-kit. Os mastócitos também estimulam a quimiotaxia através do receptor do fator de células-tronco (c-kit) e estimulam a proliferação de células intestinais e fibroblastos [43].



Em indivíduos saudáveis, isso levaria a uma liberação imediata e potente de citocinas, resultando na remoção do material agressor. Mecanismos contra-reguladores entrariam então em ação para encerrar a resposta inflamatória em tempo hábil [81]. Caso este processo se mostre ineficaz, as bactérias que persistem na mucosa serão fagocitadas por macrófagos, formando granulomas e anunciando a segunda fase da patogênese. Como estas estruturas consistem em leucócitos activados em contacto directo com produtos bacterianos, não é surpreendente que algumas citocinas pró-inflamatórias, incluindo o TNF-α, devam ser libertadas. Os modelos animais fornecem suporte adicional para os diferentes papéis do TNF-α na lesão precoce e estabelecida da mucosa. Contrariamente às expectativas, os camundongos deficientes na citocina são, na verdade, mais suscetíveis à inflamação intestinal no modelo de colite com sulfato de dextrano e sódio (DSS), manifestando lesões mais floridas na mucosa e maior mortalidade (89). Existem também agora vários relatos de casos de pacientes que desenvolveram doença de Crohn após a administração de antagonistas do TNF-α para o tratamento de outras doenças inflamatórias crônicas [90, 91].

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Como mecanismo compensatório, estes seriam cercados e engolfados por macrófagos, células com alta capacidade fagocítica, mas muito menor capacidade digestiva do que os neutrófilos, com formação de granuloma como resposta protetora. Estes leucócitos, no entanto, seriam então cronicamente activados, actuando como fonte de citocinas pró-inflamatórias conduzindo uma reacção imunitária crónica secundária, como observado na doença activa. A anormalidade primária é uma falha inicial da inflamação aguda quando bactérias ou outros detritos orgânicos penetram no revestimento da mucosa intestinal.



Este organismo também foi isolado pela primeira vez dos tecidos de Crohn e a sua candidatura foi avançada por observações dos seus efeitos in vitro. É capaz de invadir enterócitos e fagócitos mononucleares através da via endocítica, da qual posteriormente escapa para exercer uma série de efeitos potencialmente relevantes para a patogênese de Crohn. Estes incluem a liberação de citocinas pró-inflamatórias (incluindo TNF-α e interleucina (IL) -8) e a indução da diferenciação de macrófagos em células gigantes multinucleadas que então se agregam em estruturas que lembram o desenvolvimento de granulomas [16–18]. A primeira série formal de casos da síndrome agora reconhecida como doença de Crohn foi publicada em 1916 por T. Continha uma descrição clinicopatológica clara do distúrbio e comparava essas aparências às de uma infecção micobacteriana do trato gastrointestinal. Foi traçado um paralelo particular com a doença de Johne, uma ileíte granulomatosa em bovinos causada por Mycobacterium paratuberculosis (MAP).

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Em segundo lugar, a magnitude da inibição correlacionou-se fortemente com a actividade da doença, enquanto os defeitos in vivo estavam presentes em pacientes com doença de Crohn quiescente. Se os pacientes de Crohn possuem respostas imunes inatas defeituosas, por que não manifestam suscetibilidade a infecções graves ou recorrentes? O último é certamente verdadeiro para os distúrbios congênitos de neutrófilos, como a DGC, nos quais os pacientes apresentam doenças bacterianas e fúngicas frequentes [54]. A questão é complicada pelo facto de a anormalidade na doença de Crohn ser parcial, enquanto os pacientes com DGC normalmente apresentam uma explosão respiratória completamente anulada. Além disso, há uma série de influências confusas, incluindo, entre outras, o uso prolongado de medicamentos imunossupressores, a desnutrição coexistente e uma necessidade mais frequente de cirurgia. A hipótese da imunodeficiência é consistente com o papel das influências ambientais conhecidas por modificar a suscetibilidade à doença de Crohn. O mais fortemente estabelecido é o tabagismo, que confere um risco cinco vezes maior de desenvolver doenças e um curso clínico mais tempestuoso [67].

• Como os resultados deste estudo foram inconsistentes, são necessários mais estudos que examinem o papel da IL-22 na patogênese da DC.
• Eles podem atuar nas células epiteliais intestinais e causar apoptose das células epiteliais pela ativação de linfócitos.
• Como estas estruturas consistem em leucócitos activados em contacto directo com produtos bacterianos, não é surpreendente que algumas citocinas pró-inflamatórias, incluindo o TNF-α, devam ser libertadas.
• Sempre que estiver tomando imunomoduladores, certifique-se de que seu médico faça exames de sangue regularmente em busca de sinais de danos aos ossos e órgãos internos.

Embora tenham sido relatadas células T autorreativas e anticorpos, sua relevância patogênica não está comprovada. Não existe um modelo animal que recapitule com precisão todas as características clínicas e patológicas das doenças humanas, incluindo aquelas que empregam técnicas de transferência adotiva, nem existe uma forte associação com qualquer haplótipo HLA. Isto contrasta marcadamente com o repertório de doenças autoimunes incontestavelmente estabelecidas, como diabetes mellitus tipo 1, miastenia gravis e tiroidite de Hashimoto. Portanto, é possível que todas as anormalidades tidas como evidência de uma etiologia hiperinflamatória sejam secundárias a um processo patogênico subjacente diferente. Na verdade, não está totalmente claro que o aumento da concentração de TNF-α seja o fator crítico na doença de Crohn. O interesse começou a se concentrar nesta citocina predominantemente após o uso bem-sucedido do infliximabe para melhorar a inflamação intestinal [82].

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Em contraste, a maioria das infecções exógenas, tais como as que afectam esporadicamente o tracto respiratório, surgirão de inoculações relativamente pequenas de bactérias inaladas. É provável que exista um limiar além do qual a resposta imune inata fique sobrecarregada. Nos pacientes de Crohn, isto pode ser suficiente para lhes permitir suprimir a maioria das infecções, mas inadequado quando confrontados com a enorme carga microbiana no intestino. Isto também explicaria por que um defeito que é evidente sistemicamente leva a doenças que afetam principalmente o trato gastrointestinal.



Os antagonistas do TNF-α podem ser amplamente divididos em anticorpos neutralizantes (infliximabe e adalimumabe) e receptores recombinantes (como o etanercepte). Ambas as classes têm atividade bloqueadora de TNF-α semelhante e são igualmente eficazes clinicamente na artrite reumatóide. Em contraste com a doença de Crohn, os receptores recombinantes foram ineficazes em ensaios clínicos [87]. A proposição é que os benefícios do infliximabe e do adalimumabe não vêm da ligação direta do TNF-α, mas da ligação cruzada de formas ligadas à membrana e da indução de apoptose de leucócitos [88]. Embora emocionantes e fornecendo várias pistas sobre os mecanismos de patogênese, há uma ressalva nesses estudos genéticos.

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Alterações na barreira mucosa sobrejacente também estão implicadas tanto pela associação de polimorfismos nos genes da mucina com a doença de Crohn [5, 24] quanto pela expressão anormal [25] e modificação pós-tradução [26, 27] de suas proteínas codificadas. Uma conseqüente redução na integridade da mucosa poderia predispor ao aumento da exposição do sistema imunológico da mucosa ao conteúdo intestinal, enfatizando sua capacidade de degradar e remover material exógeno. Em geral, a evidência de qualquer organismo como etiologia primária da doença de Crohn é limitada a pequenos estudos individuais que relatam o seu isolamento ou detecção em frequências maiores em pacientes de Crohn do que em controles saudáveis ​​[19]. Muitos proponentes de hipóteses microbianas estão agora examinando um conceito diferente, o de disbiose [20]. Isto significa que variações subtis nas proporções dos constituintes normais da flora intestinal perturbam o equilíbrio homeostático entre mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. A doença de Crohn também é uma condição que se torna mais prevalente com a melhoria dos padrões de saneamento [70].

• As respostas inflamatórias locais foram quantificadas medindo as alterações no fluxo sanguíneo nos locais de inoculação usando laser Doppler.
• A hipótese da imunodeficiência é consistente com o papel das influências ambientais conhecidas por modificar a suscetibilidade à doença de Crohn.
• A questão é complicada pelo facto de a anormalidade na doença de Crohn ser parcial, enquanto os pacientes com DGC normalmente apresentam uma explosão respiratória completamente anulada.
• Depois de tentar outros tratamentos para a doença de Crohn, seu médico poderá sugerir medicamentos direcionados ao sistema imunológico.
• As células Th17 têm recebido ampla atenção em muitos processos fisiológicos ou patológicos importantes em doenças imunológicas e câncer, especialmente no estudo da patogênese de doenças autoimunes [25].

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